我院病理科團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌聯(lián)合免疫治療領(lǐng)域取得新突破
來源：CSP科研  作者：未知  添加時(shí)間：2025年01月09日   點(diǎn)擊數(shù):0

結(jié)直腸癌（CRC）作為全球第三常見的惡性腫瘤，是癌癥相關(guān)死亡最主要的原因之一。隨著人們物質(zhì)生活水平的不斷提高、生活節(jié)奏越來越快以及飲食結(jié)構(gòu)的持續(xù)改變，我國CRC的發(fā)病率越來越高。目前，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在CRC中的療效并不可觀，亟需尋求CRC免疫抑制的新策略。近日，美國癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）的官方期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer在線發(fā)表了南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院病理科趙亮教授團(tuán)隊(duì)的研究成果：METTL3-VISTA axis-based combination immunotherapy for APC truncation colorectal cancer，報(bào)道了截短APC通過METTL3-HIF1α信號(hào)軸上調(diào)免疫檢查點(diǎn)VISTA，揭示了APC截短突變型CRC免疫逃逸的新機(jī)制。

該研究聚焦于CRC早期特征性分子事件——APC突變。截短突變是APC突變的主要形式，然而截短APC在CRC免疫微環(huán)境中的確切作用尚不明確。該研究率先在CRC中開展截短APC蛋白本身與腫瘤免疫微環(huán)境的相關(guān)機(jī)制探究。使用ApcMin/+小鼠結(jié)腸腺癌模型，并利用多重免疫組化染色和流式細(xì)胞術(shù)得出APC突變介導(dǎo)CRC進(jìn)展中免疫抑制性微環(huán)境形成及CRC細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)VISTA表達(dá)升高；應(yīng)用生信分析揭示ApcMin/+腫瘤上調(diào)HIF1信號(hào)通路，并構(gòu)建APC截短子（APC978?）及小鼠盲腸原位移植瘤模型得出APC978?-HIF1α軸促進(jìn)CRC免疫抑制微環(huán)境形成及VISTA表達(dá)上調(diào)；通過構(gòu)建Mettl3fl/flvil1-Cre+/-小鼠結(jié)腸腺癌模型得出METTL3敲除后對(duì)CRC微環(huán)境中MDSCs浸潤(rùn)減少，且VISTA表達(dá)下調(diào)；利用染色質(zhì)共沉淀及雙熒光素酶報(bào)告基因得出HIF1α促進(jìn)MCP-1和MIF的轉(zhuǎn)錄活性；通過MeRIP-qPCR實(shí)驗(yàn)得出METTL3對(duì)HIF1α的m6A依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)控；引用VISTA人源化小鼠腸漿膜下移植瘤模型，得出METTL3抑制劑（STM2457）及VISTA單抗（Onvatilimab）顯著抑制APC截短突變型CRC進(jìn)展。

該研究表明截短APC（APC978?）上調(diào)METTL3表達(dá)，介導(dǎo)HIF1α的m6A甲基化增加及其高表達(dá)，從而通過促進(jìn)MCP-1和MIF的轉(zhuǎn)錄活性以招募腫瘤微環(huán)境中MDSCs浸潤(rùn)。另一方面，HIF1α介導(dǎo)CRC細(xì)胞上免疫檢查點(diǎn)VISTA高表達(dá)，從而削弱CRC的免疫監(jiān)視。APC978?- METTL3- VISTA軸為METTL3特異性抑制劑及VISTA單抗在APC截短突變型CRC中的應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

圖1：APC978?介導(dǎo)的結(jié)直腸癌免疫抑制示意圖。

該文章的通訊作者為南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院病理科趙亮教授，第一作者為趙亮教授的博士后伍嶺，碩士研究生柏睿及博士研究生張鈺潔為共同第一作者。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39653551/

病理科簡(jiǎn)介

我院病理科是國家臨床病理住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)基地、佛山市“十四五”醫(yī)學(xué)重點(diǎn)專科、順德區(qū)第五周期醫(yī)學(xué)重點(diǎn)?？?、順德區(qū)域病理診斷中心牽頭單位、佛山市醫(yī)師協(xié)會(huì)病理科醫(yī)師分會(huì)主委單位、南方醫(yī)科大學(xué)病理與病理生理學(xué)博士后培養(yǎng)點(diǎn)。近三年承擔(dān)國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，中國博士后基金2項(xiàng)，廣東省粵佛聯(lián)合基金2項(xiàng)，其中重點(diǎn)項(xiàng)目1項(xiàng)。

同時(shí)，作為區(qū)域分子病理診斷中心，實(shí)驗(yàn)室一直致力為臨床提供最精準(zhǔn)的基因檢測(cè)服務(wù)，中心目前擁有檢測(cè)平臺(tái)包括FISH、qPCR、一代測(cè)序、高通量測(cè)序（NGS）等平臺(tái)，可提供的檢測(cè)包括：HER2基因擴(kuò)增檢測(cè)（FISH法）等FISH平臺(tái)項(xiàng)目，肺癌13基因檢測(cè)（ARMS-PCR法）、腸癌KNPB基因突變檢測(cè)(ARMS-PCR法)等qPCR平臺(tái)項(xiàng)目，C-KIT基因突變檢測(cè)、PDGFRA基因突變檢測(cè)、MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測(cè)等一代測(cè)序平臺(tái)項(xiàng)目，和泛癌種實(shí)體瘤精準(zhǔn)診療1021基因檢測(cè)、BRCA1/2基因突變檢測(cè)等NGS平臺(tái)項(xiàng)目，為臨床精準(zhǔn)診療提供了堅(jiān)實(shí)保障。